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A型流感病毒（IAV）以水禽為自然宿主，能夠感染包括人類在內(nèi)的多種哺乳動物和鳥類。IAV是引發(fā)季節(jié)性流感的主要病原體，而且可導(dǎo)致不定期的全球人流感大流行，對人類生命健康造成嚴(yán)重危害，也給全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生造成巨大負(fù)擔(dān)。該病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過程十分復(fù)雜，需要大量宿主因子的參與。其中病毒囊膜與細(xì)胞晚期內(nèi)吞體膜之間的融合過程由病毒血凝素（HA）蛋白介導(dǎo)，是病毒入侵細(xì)胞的關(guān)鍵步驟，然而目前仍未發(fā)現(xiàn)與HA蛋白相互作用從而參與病毒感染后膜融合階段的宿主因子。

近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所動物流感基礎(chǔ)與防控研究創(chuàng)新團(tuán)隊在 Science China Life Sciences 發(fā)表了題為“M6PR interacts with the HA2 subunit of influenza A virus to facilitate the fusion of viral and endosomal membranes”的研究論文，揭示了宿主因子陽離子依賴性甘露糖-6-磷酸受體（M6PR）通過與IAV的HA蛋白互作，介導(dǎo)病毒入侵的膜融合階段，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制的分子機(jī)制。

M6PR與A型流感病毒HA蛋白互作促進(jìn)病毒感染后的膜融合過程

該研究通過siRNA干擾、CRISPR/Cas9基因敲除等方法確定了M6PR是參與IAV復(fù)制的關(guān)鍵宿主因子。在體外培養(yǎng)細(xì)胞中，利用siRNA干擾下調(diào)M6PR蛋白的表達(dá)能夠明顯降低不同亞型IAV的復(fù)制滴度，而在此基礎(chǔ)上通過外源表達(dá)回補(bǔ)細(xì)胞內(nèi)的M6PR蛋白后則能夠恢復(fù)病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制水平。當(dāng)利用siRNA干擾下調(diào)M6PR在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)后，IAV復(fù)制周期的早期階段受到明顯抑制。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，M6PR對IAV入侵細(xì)胞過程的吸附、內(nèi)吞、早期內(nèi)吞體中運(yùn)輸以及晚期內(nèi)吞體酸化等環(huán)節(jié)都不產(chǎn)生影響，但是M6PR對病毒囊膜與晚期內(nèi)吞體膜的融合過程至關(guān)重要。免疫共沉淀、GST pull-down、激光共聚焦分析等實驗結(jié)果表明，M6PR的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域和病毒HA蛋白的HA2結(jié)構(gòu)域存在明顯的相互作用，而且兩者之間的互作直接促進(jìn)了IAV囊膜和晚期內(nèi)吞體膜的融合，從而對IAV的復(fù)制發(fā)揮促進(jìn)作用。因此，該研究揭示了IAV入侵細(xì)胞過程中病毒囊膜與晚期內(nèi)吞體膜的融合除了需要晚期內(nèi)吞體的酸性環(huán)境外，還需要關(guān)鍵宿主因子M6PR的參與，從而為研發(fā)抗流感病毒藥物提供了潛在的靶標(biāo)。

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所博士生胡玉珍和研究員姜麗為論文第一作者，李呈軍研究員和陳化蘭院士為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室項目、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系等項目資助。

來源：中國科學(xué)生命科學(xué) 中國科學(xué)雜志社 

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