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　　文章來源：《BioArt》2018年9月28日

　　點(diǎn)評(píng)丨程功（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

　　責(zé)編丨迦溆

　　
Credit to Hualan Chen's lab

　　2013年出現(xiàn)的H7N9病毒在雞體內(nèi)復(fù)制并在雞群傳播，但并不引起雞發(fā)病，被稱為“低致病性禽流感病毒”。這些病毒感染人后，可在人體復(fù)制過程中獲得關(guān)鍵的哺乳動(dòng)物適應(yīng)性突變，從而引起人發(fā)病和死亡。H7N9流感病毒自2013年在中國出現(xiàn)后，目前已引起5波人的疫情，共致1567人感染（統(tǒng)計(jì)時(shí)間段為2013年3月-2018年6月）【1】，死亡率近40%。其中，發(fā)生在2016年10月至2017年9月的第5波疫情中共有766人感染（下圖），引起全球高度關(guān)注和對(duì)“第6波疫情”會(huì)有更多人感染的擔(dān)憂。然而，2017年10至今，只發(fā)生了3例人感染H7N9病毒病例（下圖）。為什么“第6波疫情”沒有出現(xiàn)更多人感染病例呢？

　　2013-2018年間人感染H7N9的病例統(tǒng)計(jì)

      中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于動(dòng)物流感基礎(chǔ)與防控研究，她帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在2013年7月至2017年1月期間從二十多個(gè)省的活禽市場(chǎng)、家禽養(yǎng)殖場(chǎng)和屠宰場(chǎng)共采集11萬多份樣品，分離到293株H7N9流感病毒。通過解析基因組發(fā)現(xiàn)這些病毒頻繁重組，共形成23種不同基因型，90%以上的毒株具有對(duì)人易感的分子特點(diǎn)。全面揭示了H7N9病毒的進(jìn)化和變異情況，率先發(fā)現(xiàn)了高致病性H7N9病毒，并且證明了它們對(duì)人蘊(yùn)藏更大危害。相關(guān)工作以H7N9 virulent mutants detected in chickens in China pose an increased threat to humans為題發(fā)表于去年10月份發(fā)表在在Cell Research雜志上【2】（關(guān)于H7N9病毒的進(jìn)化和高致病性變異情況，華南農(nóng)大廖明課題組去年在Journal of Virology也發(fā)表了相關(guān)研究成果【3】）。
      在上述成果的基礎(chǔ)之上，9月27日，陳化蘭教授研究團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表的一篇題為Rapid Evolution of H7N9 Highly Pathogenic Viruses that Emerged in China in 2017的研究論文，發(fā)現(xiàn)了H7N9高致病性病毒進(jìn)化迅速的特征，研究了重組后的病毒的致病力；更為重要的是，通過使用家禽疫苗免疫，有效控制了H7N9病毒在禽類中流行，阻斷了H7N9病毒對(duì)人的感染。鑒于該工作的重大意義，BioArt特別邀請(qǐng)到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功研究員對(duì)上述工作進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，以饗讀者！

     為了防控H7N9病毒，中國2017年9月開始對(duì)雞進(jìn)行了H5/H7二價(jià)禽流感滅活疫苗。為了解H7N9病毒在中國家禽中的分布情況，陳化蘭教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)的禽流感病毒監(jiān)測(cè)。2017年2月至2017年5月之間在379個(gè)活禽市場(chǎng)和665個(gè)家禽養(yǎng)殖場(chǎng)共采集30201份樣品（其中活禽市場(chǎng)采集12504份，家禽養(yǎng)殖場(chǎng)采集17697份），分離到843株共十種不同亞型（H1,H3,H4,H5,H6,H7N9,H9N2,H10N8,H11以及H12N5）禽流感病毒，其中306株為H7N9病毒，包括250株低致病性病毒和56株高致病性病毒。
     家禽實(shí)施免疫后，研究者在2017年10月-2018年1月進(jìn)行了第二次禽流感病毒監(jiān)測(cè)。他們?cè)?04個(gè)活禽市場(chǎng)和374個(gè)家禽養(yǎng)殖場(chǎng)共采集了22683份樣品，分離到932株共九種不同亞型（H1,H3,H4,H5,H6,H7,H9N2,H10和H11）的禽流感病毒，其中僅有15株H7N9病毒和一株H7N2病毒。兩次大規(guī)模的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，實(shí)施疫苗免疫有效阻斷了H7N9病毒在家禽中的流行，降低了活禽市場(chǎng)和養(yǎng)殖場(chǎng)H7N9病毒的污染面和污染程度，因此阻斷了人感染H7N9病例的發(fā)生。
     此外，研究者還對(duì)家禽實(shí)施免疫前后分離到的高致病性H7N9病毒進(jìn)行了系統(tǒng)的遺傳學(xué)分析以及對(duì)小鼠和鴨的致病性研究。發(fā)現(xiàn)H7N9高致病性病毒進(jìn)化迅速，在出現(xiàn)后的幾個(gè)月之內(nèi)就與其他病毒發(fā)出基因重配，形成了8個(gè)基因型，對(duì)小鼠的致病力增加上千倍以上。然而免疫后監(jiān)測(cè)到的病毒只有3個(gè)基因型，其中兩個(gè)在免疫前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，新出現(xiàn)的病毒為H7N2病毒，是在未免疫的鴨子中產(chǎn)生的重組病毒。值得注意的是，在鴨子中新出現(xiàn)的H7N9 和H7N2病毒為禽流感的防控帶來新的挑戰(zhàn)。

　　專家點(diǎn)評(píng)      

　　程功（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員）

     在該項(xiàng)研究中，陳化蘭院士團(tuán)隊(duì)通過對(duì)活禽市場(chǎng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)使用H5/H7二價(jià)滅活疫苗能非常有效地防控H7N9亞型禽流感病毒在雞群中傳播。此外，該研究揭示了H7N9亞型禽流感病毒通過與鴨流感病毒重組從而擴(kuò)大宿主范圍的機(jī)制，最后從擴(kuò)大疫苗使用范圍的角度提供了阻斷病毒感染的有效解決方案，對(duì)禽流感的防控具有重大指導(dǎo)意義。

     流感病毒，特別是A型流感病毒，因?yàn)樗拗鞫?、病毒基因容易重排，因此亞型眾多，容易在人和?dòng)物中引起大的流行，其跨物種傳播歷來受到關(guān)注，在疾病預(yù)防控制中具有重要意義。2013年開始至今仍在流行的H7N9亞型病毒的防控仍是傳染病防控的重要任務(wù)之一。如何快速評(píng)估H7N9亞型病毒的突變、進(jìn)化和提前采取針對(duì)性預(yù)防控制措施顯得尤其關(guān)鍵。陳化蘭院士團(tuán)研制了H5/H7二價(jià)滅活疫苗并推廣免疫禽類。他們分別收集免疫措施前4個(gè)月以及推廣使用疫苗免疫雞后4個(gè)月市面上雞和鴨樣本，并檢驗(yàn)樣品中攜帶病毒的情況。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，給雞接種該疫苗取得了非常好的免疫保護(hù)效果，有效地控制了H7N9亞型禽流感病毒在禽類中的傳播。使用疫苗前一共分離到306株H7N9禽流感病毒，而推廣疫苗后僅分離到15株H7N9和1株H7N2禽流感病毒。此外，結(jié)合近期H7N9在人群中的趨勢(shì)，建議 H5/H7滅活疫苗在家禽中廣泛免疫可能阻斷H7N9在人群中的感染。

    通常情況下，H7N9亞型禽流感病毒主要在雞中傳播，不能在鴨體內(nèi)有效地復(fù)制。而這項(xiàng)新的研究從未接種疫苗的家鴨中分離到了新型重組H7N9及H7N2亞型高致病性禽流感病毒。陳化蘭院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩株雞源H7N9及H7N2亞型禽流感病毒與鴨流感病毒發(fā)生重排，這些病毒對(duì)家鴨有高致病力。研究發(fā)現(xiàn)，在雞上取得良好免疫效果的H5/H7二價(jià)滅活疫苗對(duì)家鴨也有很好的預(yù)防作用，在家鴨中推廣使用該疫苗將有效遏制H7N9及H7N2亞型禽流感病毒的傳播。該項(xiàng)研究對(duì)控制禽流感病毒的變異、傳播及預(yù)防禽流感病毒在人群中疫情具有重要的指導(dǎo)意義。

參考資料：
1、https://www.chp.gov.hk/files/pdf/2018_avian_influenza_report_vol14_wk24.pdf
2、Shi, J., Deng, G., Kong, H., Gu, C., Ma, S., Yin, X., ... & Chen, H. (2017). H7N9 virulent mutants detected in chickens in China pose an increased threat to humans. Cell research, 27(12), 1409.
3、Qi, W., Jia, W., Liu, D., Li, J., Bi, Y., Xie, S., ... & Liao, Y. (2017). Emergence and adaptation of a novel highly pathogenic H7N9 influenza virus in birds and humans from a 2013-human-infecting low pathogenic ancestor. Journal of virology, JVI-00921.