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近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所在解析非洲豬瘟病毒（ASFV）致病機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“The MGF300-2R protein of African swine fever virus is associated with viral pathogenicity by promoting the autophagic degradation of IKKα and IKKβ through the recruitment of TOLLIP”為題，于2023年8月11日發(fā)表在《PLoS Pathogens》雜志。該研究鑒定出一個(gè)新的ASFV毒力相關(guān)因子MGF300-2R蛋白并解析了其作用機(jī)制。

非洲豬瘟（ASF）是由ASFV感染引起的一種豬烈性傳染病。目前已發(fā)現(xiàn)不同基因型和致病性的ASFV毒株，嚴(yán)重危害我國養(yǎng)豬業(yè)，造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。由于對(duì)ASFV致病機(jī)制的了解十分有限，制約了安全、有效疫苗的研發(fā)。ASFV的靶細(xì)胞是豬原代肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs），目前仍缺乏支持ASFV良好增殖的細(xì)胞系。為解決該問題，豬烈性傳染病創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)在前期研究中培育了一株細(xì)胞系適應(yīng)ASFV毒株，并且意外發(fā)現(xiàn)，ASFV在適應(yīng)傳代細(xì)胞的過程中在PAMs中的復(fù)制能力逐漸減低，其基因組左側(cè)可變區(qū)缺失約24.5 kb多基因家族基因（MGFs）。有趣的是，一些ASFV天然弱毒株中也發(fā)現(xiàn)了MGFs大片段缺失的現(xiàn)象，提示MGFs與ASFV的致病性和復(fù)制密切相關(guān)。

為探究調(diào)控ASFV在PAMs中復(fù)制的關(guān)鍵MGFs，本研究創(chuàng)新性地采用MGFs大片段與單個(gè)基因缺失相結(jié)合的策略，成功鑒定出MGF300家族基因（1L、2R和4L）為ASFV在PAMs中復(fù)制降低的關(guān)鍵基因。其中MGF300-2R基因編碼蛋白可定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，推測其在ASFV的感染中發(fā)揮重要作用。為探究MGF300-2R蛋白調(diào)控ASFV復(fù)制的分子機(jī)制，本研究通過轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，相比野生型ASFV（ASFV-WT），MGF300-2R基因缺失毒株（Del2R）感染PAMs后，可誘導(dǎo)高水平炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生。機(jī)制研究表明，MGF300-2R蛋白與NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子IKKα和IKKβ存在相互作用，并可促進(jìn)其發(fā)生K27連接的多聚泛素化，進(jìn)而招募選擇性自噬受體TOLLIP，通過自噬溶酶體途徑降解IKKα和IKKβ，從而抑制IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生。體內(nèi)感染試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接種10² TCID₅₀的Del2R對(duì)豬只無致病性，當(dāng)接種10³ TCID₅₀的Del2R時(shí)，豬只的存活率為50%，具有一定致病性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，相比ASFV-WT，Del2R在豬只體內(nèi)的復(fù)制顯著降低并可以誘導(dǎo)高水平IL-1β和TNF-α的產(chǎn)生，同時(shí)也可以激發(fā)良好的體液免疫應(yīng)答。本研究不僅證實(shí)MGF300-2R蛋白為ASFV的毒力相關(guān)因子，也為ASF減毒活疫苗的科學(xué)設(shè)計(jì)提供了新的靶標(biāo)。

MGF300-2R蛋白作用機(jī)制示意圖

本研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（32202774、32072854和U20A2060）的資助。哈爾濱獸醫(yī)研究所博士后王濤、碩士研究生羅瑞和博士后張晶為文章的共同第一作者，仇華吉研究員和孫元研究員為本文的共同通訊作者。

文章鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id="10.1371/journal.ppat.1011580