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　　近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所獸醫(yī)生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉鈞團(tuán)隊(duì)揭示了B型流感病毒感染的種間限制機(jī)制，發(fā)現(xiàn)宿主ANP32A&B蛋白是決定B型流感病毒聚合酶活性的必須關(guān)鍵因子。與哺乳動(dòng)物相比，禽類ANP32家族蛋白因序列差異導(dǎo)致其無(wú)法有效支持B型流感病毒聚合酶復(fù)制，因而可能是限制B型流感病毒在禽類中的復(fù)制傳播的重要因素。相關(guān)研究成果以“Selective usage of ANP32 proteins by influenza B virus polymerase: Implications in determination of host range”為題，于2020年10月12日在線發(fā)表于《公共科學(xué)圖書(shū)館-病原學(xué)（PLoS Pathogens）》。

　　B型流感病毒（Influenza B virus，IBV）為單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA 病毒，常在全球范圍內(nèi)與A型流感病毒（Influenza A virus，IAV）共流行，在流感的局部暴發(fā)或季節(jié)性流行中占有很高比重，給人類的公共衛(wèi)生健康造成了嚴(yán)重威脅。在我國(guó)歷史上B型流感病毒的感染高峰主要有3次，分別為1994年、1997年和2000年。而最近幾年，B型流感病毒在我國(guó)很多地方成為引起季節(jié)性流感的優(yōu)勢(shì)流行株，特別是對(duì)兒童及青少年的致死率已經(jīng)高于A型流感病毒。但針對(duì)B型流感病毒復(fù)制機(jī)制及相關(guān)宿主蛋白互作的研究較少。

　　與A型流感病毒含有多個(gè)亞型且宿主廣泛不同，B型流感病毒主要分為Yamagata和Victoria兩大譜系，主要感染人和少數(shù)其他哺乳動(dòng)物，如海豹，豬等。有意思的是，禽類作為A型流感病毒的重要宿主，經(jīng)常將A型流感病毒跨物種傳播給哺乳動(dòng)物并造成暴發(fā)。而B(niǎo)型流感病毒與A型流感病毒復(fù)制機(jī)制類似且受體相同（α-2,3和α-2,6唾液酸受體），卻極少有禽類自然感染B型流感病毒的報(bào)道（僅有1980年匈牙利報(bào)道動(dòng)物園鳥(niǎo)類感染1例，此后再無(wú)報(bào)道）。說(shuō)明B型流感病毒在禽類體內(nèi)無(wú)法有效復(fù)制，但具體機(jī)制尚不明確。

　　王曉鈞團(tuán)隊(duì)前期研究已經(jīng)證明，宿主ANP32A&B蛋白是不同物種A型流感病毒聚合酶發(fā)揮功能的決定性宿主蛋白（Zhang H et al, JVI 2019），并且揭示了豬ANP32A在豬易感禽流感并作為流感病毒儲(chǔ)存庫(kù)方面的分子機(jī)制（Zhang H et al, PLoS Path 2020）。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用聚合酶雙熒光報(bào)告系統(tǒng)，檢測(cè)不同物種ANP32A、ANP32B及ANP32E蛋白對(duì)B型流感病毒的支持作用，結(jié)果提示，哺乳動(dòng)物ANP32A&B蛋白可以完全支持B型流感病毒聚合酶復(fù)制，禽類ANP32A由于有33個(gè)氨基酸的插入，禽類ANP32B由于129/130位點(diǎn)的突變，導(dǎo)致禽類ANP32A&B均無(wú)法有效支持B型流感病毒的復(fù)制。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，與無(wú)法支持A型流感病毒聚合酶活性不同，哺乳動(dòng)物ANP32E蛋白對(duì)B型流感病毒聚合酶活性有一定的支持作用，禽類ANP32E由于有10個(gè)左右氨基酸的插入，導(dǎo)致禽ANP32E對(duì)病毒的支持活性遠(yuǎn)低于哺乳動(dòng)物ANP32E。

　　為進(jìn)一步探索不同物種ANP32蛋白支持B型流感病毒聚合酶活性差異的分子機(jī)制，該研究利用co-IP，SPR等技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，禽類ANP32B由于129/130位點(diǎn)的差異，導(dǎo)致其結(jié)合病毒聚合酶的能力顯著低于哺乳動(dòng)物ANP32B，而禽類ANP32A由于33個(gè)氨基酸的插入，導(dǎo)致其與病毒聚合酶的結(jié)合速率低于哺乳動(dòng)物ANP32A，從而導(dǎo)致禽類細(xì)胞無(wú)法有效支撐B型流感病毒的復(fù)制。

　　該研究首次揭示了哺乳動(dòng)物ANP32家族蛋白是支持B型流感病毒復(fù)制的關(guān)鍵宿主蛋白，并明確了禽類ANP32蛋白無(wú)法有效支持病毒聚合酶活性的分子機(jī)制（圖1）。對(duì)理解B型流感病毒聚合酶功能、作用機(jī)理和宿主范圍決定因素具有重要意義，同時(shí)可為抗B型流感病毒藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和跨物種傳播的防控提供理論依據(jù)。

　　圖 1 不同物種ANP32家族蛋白支持A型和B型流感病毒聚合酶活性模式圖

　　王曉鈞團(tuán)隊(duì)成員張振宇博士和張海麗博士為文章共同第一作者，王曉鈞研究員為通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委創(chuàng)新群體項(xiàng)目（31521005），國(guó)家自然基金委青年項(xiàng)目（31702269）和黑龍江省自然科學(xué)基金（JC2018010）的資助。

　　原文鏈接：

　　https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008989

　　參考文獻(xiàn)：

1. Zhang H, Zhang Z, Wang Y, Wang M, Wang X, Zhang X, Ji S, Du C, Chen H, Wang X*. Fundamental contribution and host range determination of ANP32A and ANP32B ininfluenza A virus polymerase activity. J Virol. 2019 Apr 17. pii: JVI.00174-19. doi: 10.1128/JVI.00174-19. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30996088.
2. Zhang H, Li H, Wang W, Wang Y, Han GZ, Chen H, Wang X*. A unique feature of swine ANP32A provides susceptibility to avian influenza virus infection in pigs. PLoS Pathog. 2020 Feb 21;16(2):e1008330. doi: 10.1371/journal.ppat.1008330. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32084248.