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　　近日，我所獸醫(yī)生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王曉鈞團(tuán)隊(duì)首次證明了不同毒力的馬慢病毒，即馬傳染性貧血病毒（馬傳貧病毒，EIAV），感染細(xì)胞后通過(guò)引起線粒體不同反應(yīng)從而產(chǎn)生炎癥或細(xì)胞凋亡，該發(fā)現(xiàn)為解釋慢病毒致弱和慢病毒活疫苗安全性提供了重要依據(jù)。該研究成果以“Attenuation of Equine Lentivirus Alters Mitochondrial Protein Expression Profile from Inflammation to Apoptosis”為題發(fā)表于《病毒學(xué)雜志（Journal of Virology）》。

　　EIAV與艾滋病毒相似，在體內(nèi)的主要靶細(xì)胞是免疫細(xì)胞，并且可在馬體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏感染，給養(yǎng)馬業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。由哈獸研研制的EIAV 弱毒疫苗，是首例經(jīng)大規(guī)模應(yīng)用證實(shí)安全、有效的慢病毒疫苗。闡明該疫苗的作用機(jī)理，將為其他慢病毒疫苗的研究提供借鑒。前期研究表明，EIAV強(qiáng)毒株（EIAV_DLV34）感染可造成宿主的“炎癥風(fēng)暴”，并引起致病性損傷，而弱毒疫苗株（EIAV_DLV121）感染的宿主細(xì)胞可發(fā)生高水平的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而被清除。該現(xiàn)象與EIAV弱毒疫苗的免疫保護(hù)作用機(jī)理密切相關(guān)，但關(guān)于EIAV強(qiáng)弱毒感染引起不同細(xì)胞反應(yīng)的具體機(jī)制未知。

　　王曉鈞團(tuán)隊(duì)利用比較蛋白質(zhì)組的方法剖析具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)EIAV強(qiáng)弱毒感染其靶細(xì)胞-巨噬細(xì)胞后，總計(jì)有447個(gè)細(xì)胞蛋白發(fā)生差異表達(dá)，其中包括73個(gè)線粒體相關(guān)蛋白，是所有細(xì)胞器中發(fā)生蛋白質(zhì)差異表達(dá)最多的。已知線粒體可通過(guò)改變代謝模式而影響巨噬細(xì)胞的極化改變（促炎或抑炎），以及降低膜通透性引起細(xì)胞凋亡。因此，該團(tuán)隊(duì)集中研究了這73個(gè)線粒體相關(guān)蛋白及其功能。首先，通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這73個(gè)蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能主要集中在三羧酸循環(huán)，氧化還原，ATP合成，NADH脫氫以及氧化磷酸化等。其次，進(jìn)一步的功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，在線粒體相關(guān)蛋白表達(dá)水平發(fā)生改變后：1.EIAV弱毒感染細(xì)胞的NADH脫氫，氧化磷酸化和ATP生成都受到了抑制，同時(shí)，由于低效的氧化磷酸化和抗氧化系統(tǒng)的破壞，導(dǎo)致活性氧的生成過(guò)量；2. EIAV弱毒感染細(xì)胞的線粒體膜電位下降，通透性增加，線粒體內(nèi)膜中的細(xì)胞凋亡因子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活了“內(nèi)源性”細(xì)胞凋亡；3. EIAV強(qiáng)毒感染細(xì)胞以糖酵解代謝模式為主，細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1促炎型，分泌促炎因子，引起炎癥反應(yīng)，EIAV弱毒感染細(xì)胞以三羧酸循環(huán)為主，并且糖酵解被抑制，細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2抑炎型，分泌抑炎因子，抑制炎癥的發(fā)生；4.EIAV強(qiáng)毒感染細(xì)胞的線粒體分裂加劇，EIAV弱毒感染細(xì)胞的線粒體融合增多。

　　該研究首次發(fā)現(xiàn)了EIAV強(qiáng)毒是通過(guò)改變感染細(xì)胞的代謝模式，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺仔图?xì)胞，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)的，而EIAV弱毒是通過(guò)改變感染細(xì)胞線粒體的膜通透性，造成高水平的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使其被清除的（圖1）。該發(fā)現(xiàn)為在亞細(xì)胞水平揭示EIAV弱毒疫苗的作用機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，并為其他慢病毒疫苗的研發(fā)提供了參考。

圖1. EIAV強(qiáng)弱毒通過(guò)影響線粒體造成感染細(xì)胞不同反應(yīng)的模式圖

　　王曉鈞團(tuán)隊(duì)成員杜承為文章第一作者，王曉鈞研究員為通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委面上項(xiàng)目（31572537和31772720）和中美合作項(xiàng)目（81561128010）的資助。（杜承）

文章鏈接： https://jvi.asm.org/content/early/2019/07/25/JVI.00653-19.long